细胞因子作为免疫分子的重要成员，是调节各种免疫反应的重要因素，在疾病的发生、进展和治疗过程中有着极高的“参与度”，因此，确定细胞因子调节疾病状态的机制有助于设计新的治疗方法。
作为专注细胞和基因治疗（CGT）上游GMP级原料试剂研发和生产的北京同立海源生物科技有限公司，在为社会输送**的、高质量试剂和药品原料的同时，也致力于相关产品的科普工作。我们公众号已经向大家介绍了IL-15和IL-7两种重要的细胞因子，而今天我们要介绍的是白细胞介素家族的另一当红明星~
下面有请我们的“当红炸子鸡”IL-21闪亮出场~
掀开IL-21的“红盖头”
现有的临床研究表明，许多细胞因子的表达与自身免疫性疾病密切相关，除了白介素（IL）-17、IL-23、肿瘤坏死因子（TNF）-α等以外，IL-21也在许多自身免疫性疾病和肿瘤的免疫治疗之中有一定的“用武之地”，一些治疗性药物也在“紧锣密鼓”地研发之中，那么IL-21究竟披着怎样的神秘面纱呢?
IL-21即白细胞介素-21（interleukin-21，IL-21），是一种四螺旋束的细胞因子，分子结构与IL-15相似，主要由活化的CD4+ T细胞、NK细胞、Tfh细胞、Th17细胞分泌，能提高免疫细胞的抗原特异性反应。IL-21，对淋巴细胞和骨髓细胞具有多种生物学效应：参与调节B细胞增殖；协同IL-15促进骨髓前体细胞增殖和NK细胞增殖、分化和细胞毒活性；促进CD8+ T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性；IL-21主要结合一个特定的I型细胞因子受体——IL-21R，IL-21/IL-21R结合后将激活酪氨酸激酶JAK1和JAK3，随后转录因子STAT1和STAT3活化，IL-21具体介导的信号通路参见下图[1]。
IL-21信号通路
图源：Rosanne and Warren et al.
那么IL-21具体是如何介导其他免疫细胞的功能发挥呢？
IL-21对T细胞的作用是多效应的，包括增强细胞增殖和细胞毒性作用。IL-21增加CD4+ T细胞的增殖，与IL-6共刺激它们分化成Th17细胞。Th17细胞负责在多种疾病状态下产生致病性炎症反应。IL-21也可通过STAT3依赖性诱导IL-10表达而具有免疫抑制功能。
IL-21能诱导NK细胞的成熟，并增强其细胞毒性。IL-21R表达于激活的NK细胞，诱导杀伤细胞产生多种细胞因子，如IFN-γ、穿孔素等。NK、T细胞是参与自身免疫、过敏、感染和肿瘤排斥的T细胞，IL-21与IL-2或IL-15组合能诱导NK、T细胞的增殖，对NK、T细胞产生调节作用。
DC是体内最重要的抗原递呈细胞，负责对抗原的摄取、加工、处理和分类，并将抗原信息递呈给T细胞，启动抗原特异性T细胞应答。IL-21降低MHCⅡ类分子在DC细胞的表达，这一功能与IL-10的功能相似，不同之处是IL-21主要降低CCR1和CCR5的表达，IL-10主要降低CCR7的表达。
IL-21可显著影响B细胞的增殖、存活、分化和免疫球蛋白反应。IL-21可以在共刺激性T细胞信号的情况下刺激B细胞增殖和分化，在没有T细胞信号或存在Toll样受体（TLR）信号的情况下，IL-21潜在地诱导B细胞凋亡。IL-21还刺激抗体产生，从而增强宿主对各种恶性肿瘤和传染病的防御。IL-21在B细胞分化和免疫球蛋白生成中起着重要作用，因此在过敏反应中具有重要作用。
IL-21介导免疫细胞图谱
图源：Rosanne and Warren et al.
Interleukin‑21: a double-edged sword with therapeutic potential. Drug discovery
IL-21的研究进展
L-21介导神经系统病毒感染作出的免疫反应
2020年9月18日，美国宾州州立大学医学院和犹他大学等研究机构的研究人员在《Science Immunology》期刊上报道了白细胞介素-21在免疫系统对神经系统感染的反应中的具体发现【2】：免疫系统中的CD4+T细胞会产生IL-21，而IL-21对于中枢神经系统持续性病毒感染期间CD8+组织驻留记忆细胞（tissue-resident-.memory cell,TRM细胞）的发育至关重要。
Lukacher团队研究了无法产生足够CD4+ T细胞而且在CD8+ TRM细胞发育的相关基因表达方面也存在类似缺陷的小鼠。他们发现，将IL-21注射到它们的脑脊液中可以减少这些缺陷。Lukacher表示，使用IL-21作为治疗剂治疗持续性中枢神经系统感染还需要开展进一步的研究。它是需要直接注射到中枢神经系统还是通过外围注射，比如静脉注射，还需要在我们的模型中进行进一步的测试；未来的研究将考察在免疫功能正常或CD4+ T细胞存在缺陷的条件下，给持续感染MuPyV的小鼠注射IL-21是否可以增强保护性的抗病毒CD8+ T细胞反应，并控制这种病毒感染。
IL-21对肿瘤的免疫抑制作用
2021年2月1日，复旦大学生物医学研究院/上海市公共卫生临床中心徐建青、张晓燕团队在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》在线发表了IL-21对肿瘤的免疫抑制作用相关的研究成果。
研究者发现IL-21重组溶瘤痘苗病毒治疗可使小鼠局部肿瘤消退，并控制远端肿瘤的生长，其与CAR-T疗法或iNKT疗法联合应用显示了良好的协同效果，为临床肿瘤免疫治疗提供了一种有益的候选思路。这项研究揭示了IL-21重组溶瘤痘苗病毒的肿瘤治疗效果及其机制，强调了其与过继细胞免疫疗法结合用于优化双药抗肿瘤疗法的潜力，为其在临床环境中的进一步探索提供了强有力的支持。
在肿瘤治疗方面，IL-21毒性较IL-2低，在免疫调控中增强机体的抗肿瘤能力。根据小鼠模型、细胞系和临床试验中的研究发现IL-21在实体瘤及其他类型的癌症中具有抗肿瘤的潜力。IL-21还能通过促进B淋巴细胞产生肿瘤特异性抗体来增强机体的体液免疫；IL-21单独或与其他细胞因子联合在体外诱导肿瘤特异性CD8+T细胞，可形成用于过继免疫治疗的优质抗肿瘤细胞。这一点尚未被临床开发，但却是一个有希望的前沿领域。
IL-21帮助HIV感染者重新训练自身的免疫系统
人类免疫缺陷病毒（HIV）通过与靶细胞表面CD4分子及其辅助受体趋化因子受体CCR5或CXCR4 发生相互作用而感染人体免疫细胞，从而使得我们的免疫防线逐渐崩溃。
2021年10月6日，魁北克大学国立科学研究院的科学家在《Autophagy》期刊上报道了他们的研究成果：自噬是细胞进行机体功能物质回收的一个过程，CD4+淋巴细胞的自噬能给它们的线粒体提供氨基酸等原料，而后续线粒体产生的能量则会被用于生产一种重要的蛋白——白介素21（IL-21），其在抵抗HIV时有着重要作用。
他们在过往的研究中发现，IL-21本身有着非常神奇的影响，甚至可以帮助HIV感染者重新训练自身的免疫系统。更重要的是，感染了HIV-1的人群中存在极小部分的“精英控制者”，他们可以持续地将HIV-1的数量控制在检测阈值之下，其特征几乎可以代表HIV-1感染后自然治愈的情况。而IL-21的表达量会且仅会在这部分人群中升高。这提示研究者，提升IL-21的表达量或许就能保护更多的HIV感染者。为此，他们设法从“精英控制者”体内获取了CD4+淋巴细胞。
除了对艾滋病患者的治疗有帮助以外，IL-21在许多常见的自身免疫系统疾病：红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、I型糖尿病、银屑病、干燥综合征、白癫风、抗磷脂综合征、天疱疮、巨细胞性动脉炎等的治疗中也能让患者实现临床获益。
IL-21的临床药物开发
由于IL-21在自身免疫性疾病和肿瘤治疗中的优异表现，目前全球针对IL-21的临床试验有至少125项以上（数据来源：https://clinicaltrials.gov），其中波士顿制药公司的IL-21药物研发已经进入临床二期；而中国的君实和安进等五家公司针对IL-21靶点的药物临床试验也进入到了临床一期；除此之外，杭州康万达等三家单位也开展了针对IL-21的临床前研发工作。
参考资料：
[1] Spolski R , Leonard W J . Interleukin-21: a double-edged sword with therapeutic potential[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13(5):379-395；
[2] Ren H M , Kolawole E M , Ren M , et al. IL-21 from high-affinity CD4 T cells drives differentiation of brain-resident CD8 T cells during persistent viral infection[J]. Science Immunology, 2020, 5(51);
[3] Chen, T., Ding, X., Liao, Q., Gao, N., Chen, Y., Zhao, C.*, Zhang, X.*, and Xu, J.* (2021) IL-21 arming potentiates the anti-tumor activity of an oncolytic vaccinia virus in monotherapy and combination therapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 9；
[4] Loucif H , Dagenais-Lussier X , Avizonis D , et al. Autophagy-dependent glutaminolysis drives superior IL21 production in HIV-1-specific CD4 T cells[J].
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