JCI Insight| 通过巨噬细胞调控CD8+T 细胞肿瘤免疫的新机制-技术前沿-资讯-生物在线

JCI Insight| 通过巨噬细胞调控CD8+T 细胞肿瘤免疫的新机制

作者:TG亚太公司 2022-10-26T10:06 (访问量:6725)



肿瘤相关巨噬细胞Tumor-associated macrophages, TAMs)是浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞,是肿瘤微环境中最多的免疫细胞,主要被认为具有促肿瘤作用。目前,靶向缺失TAMs已被用于肿瘤免疫治疗领域。同时,TAMs的表型和功能也是多样的,它可以通过吞噬肿瘤细胞和招募细胞毒性T细胞而成为抗肿瘤的部队,TAMs抗肿瘤和促肿瘤活性的主要控制机制则仍有待进一步探索。


美国西北大学20225月份发表在JCI insight的题为“Inhibition of MNKs promotes macrophage immunosuppressive phenotype to limit CD8+ T cell antitumor immunity“论文。文中发现,在人胰腺和甲状腺肿瘤中,高(MAPK相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)MNK活性与低CD8+T细胞浸润有关,并且诱导了肿瘤微环境中的T细胞衰竭表型,然而,衰竭表型不是由程序性细胞死亡配体1PD-L1)上调引起的,而是由肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在MNK抑制剂治疗后变得更具免疫抑制性引起的。

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文中首先对人胰腺和甲状腺肿瘤进行免疫组化分析,使用TissueGnostics公司TissueFAXS 成像系统,并使用HistoQuest分析系统对CD8p-elF4E(MNK唯一底物)的表达进行精准定量分析,得益于这一精准定量数据,以此为基础得出人类肿瘤中MNK活性升高与CD8+T细胞浸润减少相关的重要结论。


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为了验证这一结论,作者使用MNK抑制剂处理肿瘤小鼠,免疫荧光定量结果MNK抑制剂增加肿瘤中的CD8+T细胞时,并在肿瘤微环境中诱导T细胞衰竭表型。


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随后,作者进一步发现抑制MNKs可增强巨噬细胞的免疫抑制表型。同样利用免疫组化手段定量巨噬细胞F4/80与免疫抑制因子精氨酸酶-1,发现MNK抑制剂没有改变TAM的数量,但发现MNK抑制剂显著增加了TAM中精氨酸酶-1的表达。


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接着,作者还建立了人PDAC肿瘤的离体切片培养,以进一步评估MNK抑制剂对TAM的影响。虽然CGP57830有效降低了p-eIF4 ES209水平,但如CD68染色所示,它并不影响TAM的数量。然而,作者发现CGP57830处理的切片培养物中精氨酸酶-1表达增加。CGP57380治疗还增加了M2巨噬细胞标记物CD163MRC1CD206)的表达,并降低了M1相关、共刺激标记物CD86CD80MHCII的表达。这些数据表明,在离体人PDAC切片培养中,MNK抑制剂诱导TAMM2表型极化。


文中结果利用HistoQuest分析系统对组化样本中的marker进行精确的识别与分析。同时,在此基础上,发现人类PDAC肿瘤中MKNK2M2标记物CD163MRC1CD206)之间存在反向关系。这些数据,加上在动物研究中的发现,证明了MNK在调节巨噬细胞肿瘤前表型方面的作用。

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